血清VEGF对塞来昔布治疗晚期肺癌的预测

作者：裴俊，储天晴，楼煜清，施春雷，熊丽纹，韩宝惠，顾爱琴

单位：上海医院

最新流行病学调查显示，如以-年中国72个地区的癌症注册数据趋势分析来估算新发肿瘤病例和死亡病例，结果提示年我国共有.2万新发肿瘤病例和.4万癌症死亡病例，其中以肺癌的发病率（10万分之.3）及死亡率（10万分之.2）居首。多项研究已证实第三代新药（包括长春瑞滨）与铂类联合化疗作为一线治疗方案，能提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的缓解率及中位生存期。但含铂化疗对NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）的改善有限，且疗效已达瓶颈，故急需探索新的治疗。

近年多组研究显示NSCLC等多种肿瘤高表达环氧合酶-2（COX-2）。它作用于肿瘤微血管，抑制肿瘤细胞凋亡，削弱机体的抗瘤免疫能力。同时COX-2能促进肿瘤新生血管发生，进而增强肿瘤侵袭力，它与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。基础研究中，人们发现COX-2抑制剂塞来昔布可能提高肿瘤caspase-3的活性，从而促进肿瘤细胞凋亡，降低肿瘤组织增殖细胞核抗原（PCNA）表达和微血管密度（MVD）。这表明塞来昔布在体内可通过抑制肿瘤细胞增殖和血管生成来发挥其抗癌作用。其他研究表明，塞来昔布还可通过抑制PGE2、VEGF-C的表达进一步抑制肺癌细胞在裸鼠体内的增殖及淋巴结转移。所以血管发生相关生物标志也许能作为预测塞来昔布对生存期是否有正临床效应的预测因子。

血管内皮生长因子（VEGF）是一种有效的促血管生长因子，它能调控血管内皮细胞的增殖、基膜降解和血管构建。研究证明，VEGF高表达于多种恶性肿瘤组织，且在mRNA和蛋白水平表达都升高，是肿瘤血管形成的关键性介质。近年研究发现，肿瘤侵袭转移等恶性行为与肿瘤微血管密度（MVD）的增加显著相关。而研究显示VEGF的血浆水平与NSCLC患者的MVD相关，检测血浆VEGF水平可能对化疗近期疗效和预后有预测价值。瑞典CY-CLUS研究比较了塞来昔布/安慰剂联合两药含铂方案治疗进展期NSCLC，其中亚组人群在一线化疗前，化疗中和化疗后都检测了血浆VEGF水平。

长春瑞滨通过与微管蛋白结合，抑制细胞在有丝分裂过程中微管形成，进而阻碍各种肿瘤组织生长。基础研究结果显示，长春瑞滨联合塞来昔布在抑制肿瘤生长方面具有明显的协同作用。

本研究主要目的是研究长春瑞宾含铂化疗联合塞来昔布治疗晚期NSCLC，治疗前血清VEGF是否对生存期有预测作用。次要目的是描述化疗联合塞来昔布/安慰剂治疗前后血清VEGF水平变化过程。

资料与方法

从年4月到年10月，医院共筛选81例ⅢＢ-Ⅳ期NSCLC患者进入前瞻性随机双盲Ⅲ期试验。使用随机区组设计（Blockrandomization）进行随机分组，患者分别随机分配到不同的处理组中去（塞来昔布治疗组/安慰剂对照组）。试验组和安慰剂组患者一般情况无明显差异（患者年龄、性别、病理类型、TNM期别相似）。

该试验比较了塞来昔布mgbid/安慰剂联合长春瑞滨＋铂类化疗。化疗剂量按照体表面积根据长春瑞宾25mg/m2，顺铂75mg/m2，卡铂按AUC5计算。化疗周期长度为4周，计划治疗4周期。化疗第1天起使用塞来昔布/安慰剂，最长用药时限1年。如疾病进展或出现与研究药物相关的严重毒性，或患者提出退组要求，可以停用塞来昔布/安慰剂治疗。对于进展患者，可接受其他有效治疗（二线化疗，靶向治疗，放疗等）。每3个月访视患者直至死亡。化疗疗效由独立研究者评估，主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为整体生存期（OS）。

在治疗开始前和4周期化疗结束后这2个时间点获得患者血清标本用以检测VEGF水平。该项VEGF研究通过了医院伦理委员会审批。所有患者签署了书面知情同意书。

一、实验室方法

血液标本和VEG免疫分析：用含有EDTA作为抗凝剂的消毒真空管收集静脉血。标本采样１小时内离心（g，10min，4℃），血清存储于－80℃条件下待测。

检测前血清于室温下解冻。按照试剂盒说明，使用商品化定量夹心ELISA法测定血清VEGF水平（QuantikineHumanVEGFImmunoassay，R＆DSystemsEuropeLtd，Abingdon，UK）。

二、统计方法

使用SPSS20.0研究不同治疗组和不同初始VEGF水平组在化疗客观缓解率（OR）、PFS、OS的统计学差异。使用配对样本T检验治疗前后VEGF值差异；使用卡方检验组间差异。整体生存期定义为从随机入组到任何原因引起的死亡。统计分析中涵盖了直到年10月1日的死亡病例。根据KaplanMeier法估计了失败概率。用Cox比例风险回归计算危害比（HRs）和95%的可信区间（CIs）。81例患者有2个时间点的VEGF值，标本分别在治疗前和治疗结束后留取。

结果

治疗前全体患者中位血清VEGF水平值为.98pg/mL。根据这个初始血清VEGF浓度值将患者分为“高”和“低”两组，用于随后的分析。

使用配对样本T检验治疗前后VEGF值没有统计学差异，P=0.。

81例患者的中位年龄为58岁（28-76）。在塞来昔布组（n=41），患者的整体生存期（OS）轻微延长，但差异无统计学显著性（17.5月vs15.9月，P=0.）。但塞来昔布组患者的无进展生存期（PFS）明显优于安慰剂组（14.4月vs7月，P=0.）。以治疗前血清VEGF浓度≥或＜.98pg/mL分组，两组患者间有显著生存期差异，生存期曲线在低水平组显著优于高水平组（高13.2月vs低26月，P=0.）。低水平组的无进展生存期更佳（高9.8月vs低13.3月，P=0.），缓解率更高，但差异无显著性（14.6％vs17.5％，P=0.）。

*大量吸烟者：吸烟年支≥；少量吸烟者：吸烟年支；**其他NSCLC：包括低分化癌和无法分型的NSCLC

本研究显示，在影响无进展生存期（PFS）和整体生存期（OS）的单因素分析中，性别、ECOG体力状态评分、分期以及一线方案（NP/NC）与PFS及OS无关。吸烟状态与PFS无关，但从不吸烟患者OS明显优于大量吸烟者（21.9月vs13.2月，P＝0.）。多因素分析显示以下亚组变量对OS有影响：少量吸烟患者（HR＝0.，CI0.-0.，P＝0.）；大量吸烟患者（HR=0.，CI0.-0.，P=0.）；初始血清VEGF水平（HR=3.，CI1.-7.，P=0.）。单因素分析提示各病理类型PFS无显著差异（P＝0.），但腺癌患者OS明显优于其他类型（21.9月vs17.5月，P=0.）。单因素及多因素分析均提示一线化疗周期数对PFS有影响（HR=4.4，CI2.-9.，P=0.），且在单因素分析中其对OS亦有影响（P=0.），完成4周期及以上化疗的患者预后要好，这也与目前公认的晚期NSCLC一线治疗4－6个周期相符。多因素分析显示初始血清VEGF水平对PFS有影响（HR=8.，CI3.-18.，P=0.）。单因素分析提示化疗客观缓解率（OR）与PFS（P=0.）和OS（P=0.）均有关，但多因素分析显示其仅对PFS有影响（HR-2.，CI1.-4.，P=0.）。

塞来昔布组和安慰剂组患者无进展生存期分别为14.4月vs7月（P=0.）

治疗前血清VEGF高水平患者（≥.98pg/mL）和低水平患者（＜.98pg/mL）无进展生存期分别为9.8月vs3.3月（P=0.）

客观缓解率不同的患者总生存期分别为PR（20.1月），SD（22.4月），PD（12.9月），（P=0.）

本研究最主要的副反应是粒细胞减少和恶心/呕吐。有16例患者出现Ⅲ度骨髓毒性（19.8％），24例Ⅱ度骨髓毒性（29.6％），16例Ⅱ度及以上胃肠毒性（19.8％），考虑与长春瑞宾含铂治疗有关。其它均为Ⅰ度的肝损伤、肾损伤、神经毒性、皮疹发生率低。未发现明确消化道出血及血栓形成。相较既往单纯化疗及塞来昔布联合化疗作为二线治疗，其毒副反应没有明显的增加。

讨论

高选择性COX-2抑制剂塞来昔布，因抑制COX-2表达而具抗瘤活性，部分临床前及早期临床研究显示其与化、放疗有协同作用。

周彩存等采用塞来昔布联合NP方案，治疗肺癌组织中免疫组化证实COX-2阳性的可评价患者，其有效率、PFS、OS及1年生存率均高于未经COX-2阳性选择而仅单纯化疗的历史对照值。所以塞来昔布联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC前有必要对患者进行COX-2阳性筛选。但患者病理组织标本，尤其是化疗耐药后二次病理标本取得难度高，免疫组化耗时长，需要更便捷的方法筛选适合塞来昔布治疗的人群。

本文最重要的发现是治疗初始血清VEGF水平对生存期的影响。低浓度VEGF预示生存期改善而高浓度者预后不良。这一结论和关于vandetanib的数据一致（vandetanib是一种VEGFR-2，EGFR和RET原癌基因的多靶点抑制剂），该研究发现治疗前较低血清VEGF水平预示更长PFS。

我们还发现治疗前血清VEGF水平与OS有关，这与以往研究结果不同。因为低VEGF水平与塞来昔布对生存期的正疗效相关，所以对塞来昔布和安慰剂治疗亚组分别进行了生存分析。但由于样本数不大，未能观察到2个治疗亚组存在统计学意义的显著差别。

本研究也发现治疗前较低血清VEGF水平和一线化疗疗效（OR）有相关性。这个发现和既往小样本的研究结果一致。

以上结果显示如果进展期NSCLC患者接受塞来昔布联合标准含铂化疗，血清VEGF浓度可以预测此类患者的预后。原因之一是VEGF本身或分泌高水平VEGF的肿瘤表达的其他分子（例如BCL-2家族蛋白），都可能直接拮抗塞来昔布对肺癌细胞的抗增殖或促凋亡效应。基础研究发现VEGF可能阻碍塞来昔布诱导的癌细胞凋亡。如同时封闭VEGF，塞来昔布的抗肿瘤转移效果可能增强，因此一个合理的假设是VEGF可能中和塞来昔布等相关药物的抗瘤作用。而另一个假设是VEGF水平对NSCLC预后的影响与组织学类型相关。在CY-CLUS研究中，大部分患者组织学类型为非鳞癌。

心血管事件是塞来昔布的常见不良反应之一，主要表现为心肌梗死、中风、心力衰竭及心律失常等。Scott等回顾了例接受塞来昔布预防治疗的结直肠腺瘤患者（服用时间2.8-3.1年），发现接受mg/d塞来昔布的患者，其心血管事件发生率为3.4％，比安慰剂组高出3.4倍；而mg/d组的则高出2.5倍。本研究仅有１例患者在治疗过程中出现心律失常，发生率（2％）低于前述研究。推测与患者接受塞来昔布治疗时间较短（1月－14.4月），且所有患者均无心脏基础疾病及心电图筛查正常有关。故塞来昔布治疗前有必要对患者进行严格的心脏基础疾病筛查。

综上所述，塞来昔布联合含铂两药化疗方案作为初始血清VEGF较低水平的晚期NSCLC患者的一线治疗是有效的，能显著改善其预后，且毒副反应可以接受。但尚需进一步进行Ⅲ期临床试验以证实其临床疗效。

节选自：临床肺科杂志年11月第21卷第11期

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